Terapiile țintite în cancer

Terapiile țintite în cancer sunt medicamente sau alte substanțe care blochează creșterea și răspândirea cancerului prin interacțiunea cu molecule specifice (ținte moleculare), care sunt implicate în creșterea, progresia și răspândirea cancerului.

Terapiile țintite diferă de chimioterapia standard. Ele  au efect asupra unor ținte moleculare specifice legate de cancer, în timp ce majoritatea metodelor standard de chimioterapie acționează asupra tuturor celulelor (normale și canceroase) care se divid rapid.

Terapiile țintite sunt alese în mod deliberat sau create să interacționeze cu ținta, în timp ce multe tipuri de chimioterapie au fost identificate ca distrugând celulele. Terapiile țintite sunt de multe ori citostatice (blochează proliferarea celulelor canceroase), în timp ce agenții de chimioterapie sunt citotoxici (omoară celulele canceroase).

Terapiile țintite sunt în prezent utilizate pentru dezvoltarea a numeroase medicamente împotriva cancerului. Sunt piatra de bază a medicinei de precizie, o formă de medicină care utilizează informații despre genele și proteinele unei persoane pentru a preveni, diagnostica și trata boala.

Multe terapii țintite în cancer au fost deja aprobate de Administrația pentru Alimente și Medicamente (FDA) din America pentru a trata tipuri specifice de cancer. Altele sunt studiate în teste clinice (studii care implică oameni) și multe altele sunt în testarea preclinică (studii pe animale).

 

Cum sunt identificate țintele

Dezvoltarea de astfel de terapii necesită identificarea de ținte bune- adică ținte care joacă un rol cheie în creșterea și supraviețuirea celulelor canceroase.

O modalitate de a identifica potențialele ținte este de a compara cantitățile de proteine individuale din celulele canceroase cu cele din celulele normale, Proteinele care sunt prezente în celulele canceroase, dar nu în celulele normale,  sau care sunt mai abundente în celulele canceroase ar putea fi considerate ținte, mai ales dacă sunt identificate ca fiind implicate în creșterea și supraviețuirea celulelor. Un exemplu de astfel de țintă diferențiată este oncoproteina HER-2 (receptorul 2 pentru factorul de creştere al epidermei umane), care se găsește în cantități mari la suprafața unor celule canceroase.

O altă modalitate de a identifica potențiale ținte este să determinăm dacă celulele canceroase produc proteine mutante (alterate) care duc la progresia cancerului.

Cercetătorii caută anormalități în structura cromozomilor prezenți în celulele canceroase. Câteodată, aceste anormalități cromozomiale duc la crearea unei gene de fuziune (o genă care încorporează părți din 2 gene diferite) al cărei produs, numit proteină de fuziune, poate duce la dezvoltarea cancerului. Aceste proteine de fuziune sunt potențiale ținte pentru terapiile țintite.

 

Cum sunt dezvoltate terapiile

După ce ținta candidat a fost identificată, următorul pas este dezvoltarea terapiei care să afecteze abilitatea acesteia de a sprijini creșterea și supraviețuirea celulelor canceroase. De exemplu, o terapie țintită ar putea reduce activitatea țintei sau poate preveni asocierea acesteia cu un receptor.

Majoritatea terapiilor țintite sunt fie molecule mici, fie anticorpi monoclonali. Produșii din molecule mici sunt de obicei realizați pentru ținte localizate în interiorul celulelor, pentru că genul acesta de agenți pot pătrunde relativ ușor în celule. Anticorpii monoclonali sunt în general mari și nu pot pătrunde în celule, așa că sunt utilizați numai pentru ținte din afara sau de la suprafața celulelor.

 

Terapii disponibile

Multe terapii țintite au fost aprobate pentru tratamentul contra cancerului. Acestea includ terapiile cu hormoni, inhibitori de transducție a semnalului, modulatori ai expresiei genelor, inductori ai apoptozei, inhibitori ai angiogenezei, imunoterapii etc.

Terapiile hormonale încetinesc sau opresc creșterea tumorilor care necesită anumiți hormoni pentru a se dezvolta. Terapiile hormonale acționează prin împiedicarea organismului să producă acei hormoni sau prin influențarea acțiunii hormonilor. Terapiile hormonale au fost aprobare pentru tratamentul cancerului de sân și cancerului de prostată.

Inhibitorii de transducție a semnalului blochează activitatea moleculelor care participă la transducția semnalului, procesul prin care celulele răspund la semnale din propriul mediu. În anumite cancere, celulele maligne sunt stimulate să se dividă în continuu fără a fi influențate de factori externi de creștere. Inhibitorii de transducție interferează cu această semnalizare necorespunzătoare.

Inductorii de apoptoză determină celulele canceroase să parcurgă un proces de moarte controlată. Apoptoza este o metodă pe care organismul o folosește pentru a scăpa de celulele inutile sau anormale, dar celulele canceroase reușesc să evite apoptoza. Inductorii pot păcăli strategiile celulelor canceroase pentru a cauza moartea acestora.

Inhibitorii angiogenezei blochează creșterea de noi vase de sânge către tumori. Rezerva de sânge este necesară pentru ca tumorile să crească peste o anumită dimensiune, deoarece sângele furnizează oxigenul și nutrienții de care au nevoie tumorile pentru creștere continuă. Tratamentele care interferează cu angiogeneza pot bloca creșterea tumorii. Anumite terapii țintă care inhibă angiogeneza pot interfera cu activitatea factorului de creștere vasculară a endoteliului, o substanță care stimulează formarea de noi vase de sânge. Alți inhibitori ai angiogenezei au ca țintă alte molecule care stimulează creșterea de noi vase de sage.

Imunoterapia determină sistemul imun să distrugă celulele canceroase. Unele dintre imunoterapii sunt anticorpii monoclonali, ce recunosc molecule specifice de la suprafața celulelor canceroase. Legarea anticorpilor monoclonali de moleculele țintă are ca rezultat distrugerea sistemului imunitar al celulelor care alcătuiesc molecula țintă. Alți anticorpi monocolonali se leagă de anumite celule immune pentru a le ajuta să omoare celulele canceroase.

Anticorpii monoclonali care livrează molecule toxice pot provoca moartea celulelor canceroase. O dată ce anticorpul s-a legat de celula țintă, molecula toxică (substanță radioactivă sau substanță chimică otrăvitoare) legată de anticorp este asimilată de celulă, sfârșind prin a o omorî. Toxina nu va afecta celulele care nu au ținta pentru anticorp (adică majoritatea celulelor din corp).

Vaccinurile împotriva cancerului și terapia genică sunt câteodată considerate terapii țintă, pentru că interferează cu creșterea anumitor tipuri de celule canceroase.

 

Cum sunt aleși candidații pentru terapiile țintite

Pentru unele tipuri de cancer, majoritatea pacienților cu cancer vor avea o țintă corespunzătoare pentru o anumită terapie țintită și, deci, vor putea fi tratați cu această terapie. Leucemia Mieloidă Cronică este un exemplu: majoritatea pacienților prezintă gena de fuziune  BCR-ABL. Pentru alte tipuri de cancer, însă, țesutul tumoral al unui pacient trebuie testat pentru a determina dacă este prezentă o țintă corespunzătoare sau nu. Utilizarea unei terapii țintite poate fi restricționată în cazul pacienților a căror tumoră are o mutație genetică specifică ce face parte din codul genetic al țintei; pacienții care nu au mutația nu pot beneficia de terapie, deoarece aceasta nu va avea nicio țintă.

Uneori un pacient poate fi candidat pentru terapia țintită numai dacă îndeplinește criterii specifice (de exemplu, cancerul nu a răspuns la alte terapii, se extinde sau este inoperabil). Aceste criterii sunt stabilite de FDA în momentul când aprobă terapii țintite specifice.

 

Care sunt limitările terapiilor țintite în cancer?

Terapiile țintite au anumite limitări. Una este că celulele canceroase pot deveni rezistente la astfel de terapii. Rezistența se poate dezvolta în două moduri: ținta în sine se schimbă prin mutație, astfel că terapia nu mai poate interacționa bine cu ea, și/sau tumora găsește o altă modalitate de a crește care nu depinde de țintă.

Din aceste motive, terapiile țintite pot funcționa bine în diverse combinații. De exemplu, un studiu recent a depistat că folosirea a două terapii care au ca țintă diferite părți ale celulei pot încetini dezvoltarea rezistenței și progresia bolii.

O altă abordare este folosirea unei terapii țintite în combinație cu unul sau mai multe medicamente utilizate în chimioterapie.

O altă limitare a terapiei țintite în prezent este că medicamentele pentru anumite ținte identificate sunt dificil de produs din cauza structurii țintei și/sau a modului în care funcția ei este regularizată în celulă. Un exemplu este Ras, o proteină de semnalizare  care apare în aproape un sfert din toate tipurile de cancer (și în majoritatea cancerelor pancreatice). Actualele tehnologii de dezvoltare a medicamentelor nu pot produce inhibitori ai proteinei. Totuși, noi abordări promițătoare oferă speranță că această limitare va fi depășită în curând.

 

Efectele secundare

Cercetătorii s-au așteptat ca terapiile țintite să fie mai puțin toxice decât chimioterapia, deoarece celulele canceroase sunt mult mai dependente de ținte decât celulele normale. Totuși, terapiile țintite pot avea efecte secundare semnificative.

Cele mai des întâlnite efecte secundare în cazul terapiilor țintite sunt diareea și problemele la nivelul ficatului, precum hepatita și un nivel crescut de enzime hepatice.  Alte efecte secundare includ:

• probleme dermatologice (erupții cutanate acneiforme, piele uscată, schimbări la nivelul unghiilor, depigmentarea părului)
• probleme cu coagularea sângelui și vindecarea rănilor
• presiunea arterială ridicată
• perforație gastrointestinală (un efect secundar destul de rar)

Anumite efecte secundare ale unor terapii țintite au fost asociate cu rezultate mai bune ale pacienților. De exemplu, pacienții care dezvoltă erupții cutanate acneiforme îau tendința să răspundă mai bine la tratament decât pacienții la care nu apare acest efect secundar. În mod similar, pacienții a căror tensiune arterială crește în timpul tratamentului cu inhibitori ai angiogenezei au rezultate mai bune.

Cele câteva terapii țintite aprobate pentru copii pot avea efecte secundare diferite față de cele care apar la adulți, incluzând imunosupresia și alterarea producției de spermă.

Sursa: http://www.cancer.gov/